A Casa 21 Ltda foi criada em maio de 1999 para desenvolver atividades culturais relacionadas a linguagem dos quadrinhos. O seu primeiro grande evento aconteceu na cidade de Belo Horizonte, em dezembro de 1999, com a concepção e realização do I Festival Internacional de Quadrinhos. A criação do FIQ foi uma iniciativa da Casa 21 e da Prefeitura da cidade de Belo Horizonte.

Dois anos depois, ampliou suas atividades para a edição de livros desenvolvendo o projeto Cidades Ilustradas. São livros ilustrados sobre as principais cidades brasileiras vistas a partir do traço de desenhistas nacionais e internacionais. Desta iniciativa, surgiu o longa metragem O Rio de Jano que foi distribuído nas salas de cinema do país em 2004.

Em 2010, a Casa 21 criou o Rio Comicon, festival internacional de quadrinhos e cultura pop. A segunda edição do evento aconteceu na Estação Leopoldina entre os dias 20 e 23 de outubro de 2011.